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【醫學：p53抗癌又抗曬 】
Sciscape新聞報導 [Mar 21, 2007] 編輯 tslim 報導
曬黑是皮膚細胞對太陽光的傷害所做的天然的防護。一項新的研究顯示，曬黑也跟
抗癌蛋白質p53有很密切的關係。
當皮膚受到紫外光(ultraviolet light; UV light)照射時，稱為角朊細胞
(kerotinocyte)的皮膚細胞會開始分泌黑細胞促素
(melanocyte-stimulating hormone; MSH)，然後黑細胞促素會與稱為黑色素細胞
(melanocyte)的皮膚色素生成細胞(pigment-producing skin cell)結合。接著就開
始連串的反應，造成黑色素(melanin)的形成，於是就產生了古銅色的肌膚了。
在Dana Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts的小兒腫瘤科醫師
David Fisher對於到底是什麼因素造成黑細胞促素的含量增加感到非常好奇。
由於黑細胞促素是源自於一種稱為前-腦啡-黑細胞促素-皮促素
(pro-opiomelanocortin; POMC)的基因，因此Fisher及他的博士後研究助理Rutao Cui
和其他同僚徹底的搜查了體內的前-腦啡-黑細胞促素-皮促素的序列，希望能找到控制
基因活性的調節器會附著在什麼地方。
最後，他們在人及老鼠基因的上找到了這些地方就是p53蛋白質會結合區域。另外他們
也發現，人為地增加細胞中p53的含量可以促進前-腦啡-黑細胞促素-皮促素的分泌，
因此支持了是p53活化了前-腦啡-黑細胞促素-皮促素的想法。而且當他們將缺乏p53的
老鼠暴露在紫外光下，老鼠的耳朵及尾巴(也就是身體中含有黑色素細胞的部分)就不
會被曬黑。相反的，一般正常的老鼠這些部位都會被曬黑，可見若要曬黑p53是必要的
。這項工作發表在2007年三月九日出版的Cell上。
在其他的實驗中，研究人員將人的皮膚暴露在紫外光下並量測p53、黑細胞促素及一種
可以開啟黑色素細胞裡的染色基因的下游蛋白質MITF的含量。他們在一個小時內看見了
p53，接著在第三個小時看到了黑細胞促素，之後在第六個小時MITF也出現了。這個結
果證實了p53是觸發曬黑機制的最初觸發者。
Fisher說，p53本身的含量隨著紫外光的增加而增加，因為輻射線會使DNA受損，因而使
p53更為穩定且在細胞內的生命期增長。
另外，在開啟前-腦啡-黑細胞促素-皮促素的同時，p53也巧合的促進了beta-腦內啡
(beta-endorphin)胜肽的產生，這是一種大腦內的天然麻醉劑及另一種前-腦啡-黑細胞
促素-皮促素的產物。
Fisher正在研究這種胜肽是否像一般的麻醉劑，使紫外光灼傷所造成的疼痛變遲鈍了。
當然另一個更天馬行空的想法是：是否是因為它在腦內的作用，而造成了許多人追逐陽
光的行為。
Boston University School of Medicine的皮膚科學者Barbara Gilchrest說，此項工作
正好填補了科學家對曬黑機制的瞭解的空缺，並且將p53的角色延伸到DNA的守護者。也
就是p53不僅修復了你所受到的傷害，而且還透過讓你變黑來對抗你將來可能會受到的傷
害。
參考來源：
ScienceNow: Anti-Cancer Gene Triggers Tanning
Central Role of p53 in the Suntan Response and Pathologic Hyperpigmentation
相關連結：
詳細資訊：http://www.sciscape.org/news_detail.php?news_id=2200
抑癌蛋白p53 與細胞週期的調控
謝小燕 生物醫學研究所助研究員
p53 是存在人體細胞內的一種抗癌蛋白質，
它有抑制細胞生長及維持遺傳物質完整性的功能。
細胞週期由DNA 複製到細胞分裂在每一期及期間的轉折都受到嚴密的監控，這種調控的
機制稱為細胞週期的檢查點(checkpoints)。細胞經由這些檢查點來確保DNA在傳承過程
中之完整性及準確性。
這些檢查點由一系列的蛋白組成，有些能直接與受損的DNA結合，有些則為激酶(kinase)
，扮演訊息傳遞的功能。上游的激酶（如ATM 、ATR）將訊息傳遞給下游的激酶（如CHK1
、CHK2），最終的細胞反應則交由一些功能性蛋白（如p53）來執行。
以p53為例，p53是存在人體細胞內的一種抗癌蛋白質，它有抑制細胞生長及維持遺傳物
質完整性的功能。事實上，半數以上的癌症細胞內都有p53 的突變，可見其在細胞生長
控制上扮演了重要的角色。
在正常狀況下， p53 的半衰期約只有30 分鐘，相當不穩定；然而當細胞受到游離輻射
，或當細胞缺氧、缺養時， p53 被活化，同時它的穩定性提高，造成細胞內的p53大量
增加。
除了上述刺激外，化學治療上常用的藥物也會引發類似的反應。這種p53 的活化與增加
常導致兩種可能的結果：一是細胞週期停止在G1或G2期；另一是細胞採自殺行為
(apoptosis)而死亡。
細胞由此得以修補損壞（前者），或過度受損的細胞得以從人體除去（後者）。這種依
賴p53的“自衛措施”在一些細胞中常因p53 的突變而失去功能，使得這些有“缺陷”
的細胞能繼續不受控制的生長分裂，導致突變的累積和癌症的生成。
雖然環境因子影響p53活性及穩定性的事實已知已久，其間的分子機轉仍有待釐清。蛋白
質的磷酸化(phosphorylation)一向被認為在訊息傳遞上扮演重要的角色。
事實上，經研究顯示， p53 在經過紫外線，游離射線照射後，其N 端的數個胺基酸的磷
酸化與其活化及其穩定性的增加有極密切的關係。
除此之外，最近我們也發現CHK1 、CHK2 可以有效的磷酸化p53 。有趣的是，磷酸化的位
置除了先前的N 端外，主要還是在p53蛋白的C端（圖一）。
利用定點突變及磷酸化胜圖譜定位的方式，我們定出了這些C 端被磷酸化的胺基酸。在經
紫外線或游離射線的誘發後， C 端的磷酸化調節p53 蛋白的另一轉譯後修飾－乙基化，
並與之共同調控p53的活性。
這些結果顯示CHK1與CHK2可藉由直接的磷酸化或間接影響p53 乙基化的方法，將細胞受損
的訊息傳遞至p53(1)。
訊息傳遞的網路交錯，常超出預期。多重分支或多重匯集的傳遞方式不外是細胞為因應瞬
息萬變的環境而演變出來的因應之道。
例如CHK1 、CHK2 的上游激酶，除了上面所提及的ATM ， ATR 外，還另有其他蛋白可執行
類似的功能。
hMps1/TTK 原本是一個調控細胞分裂及紡垂體生成的激酶。在一次酵母菌雜交實驗中，我
們發現它也能與CHK2結合。
hMps1/TTK能磷酸化CHK2蛋白上一個相當重要的胺基酸T h r 6 8 。CHK2 的活化與否端視
此胺基酸是否被上游激酶所磷酸化。
不論是利用siRNA的技術使內生性hMps1/TTK 的量減少或是利用顯性定點突變去反制內生性
hMps1/TTK ，均會使細胞週期的檢查功能產生缺陷。
因此，hMps1/TTK 具備了與ATM 、ATR 不相上下的影響力，使細胞週期的檢查反應在細胞
內的DNA受損時能順利啟動（圖二）。
這種雙重匯集的傳遞方式，使CHK2 的調控增加了多變性(2)。
細胞週期的失控，最嚴重的後果之一莫過於細胞的癌化。上述的蛋白多有維持基因體穩定的
功能，透過它們對細胞週期檢查點的調控來有效避免DNA突變的累積。就應用上而言，這些
調控蛋白的研究將有助於拓展癌症治療的領域。
參考文獻
1. Ou, Y.-H., Chung, P.-H., Sun, T.-P., and Shieh, S.-Y. (2005) p53 C-terminal
phosphorylation byCHK1 and CHK2 participates in the regulation of DNA damage-induced
C-terminal acetylation.Mol. Biol. Cell, 16: 1684-1695.
2. Wei, J.-H., Chou, Y.-F., Ou, Y.-H., Yeh, Y.-H.,Tyan, S.-W., Sun, T.-P., Shen,
C.-Y., and Shieh, S.-Y. (2005) TTK/hMps1 participates in the regulation of DNA
damage checkpoint response by phosphorylating CHK2 on Thr68. J. Biol. Chem. 280:
7748-7757.
圖一：CHK1 、CHK2 於p53 C 端的磷酸化位置。 被CHK1 磷酸化的胺基酸為Ser313 、
Ser314 、 Thr377 、 Ser378 和Thr387；而CHK2 的磷酸化位置除Ser313 、 Ser314 、
Thr377 、 Ser378 外，還有Ser366 。受到影響的乙基化位置則為Lys382 。
圖二：hMps1/TTK 活化CHK2 的模式圖。藉由磷酸化CHK2 ， hMps1/TTK 調控細胞週期
激酶Cdk 的活性，進而造成細胞週期的停滯。
請參考連結：PDF檔案
http://www.sinica.edu.tw/as/advisory/journal/14-1/87-89.pdf
1993的年度之星──p53
美國《科學》雜誌每年都要挑一個本年度科學界最耀眼的「分子」。今年挑出的是
「p53」。這個怪異的名字需要一點解釋。它是一個蛋白質，所以p是英文蛋白質
（protein）的字首，後面53表示它的大小，大約是由530個胺基酸組成。
p53其實早在1992年就已經紅極一時，《時代》雜誌把它選作1992年最佳科學的第二名
，僅次於宇宙大霹靂的研究；美國的《發現》雜誌把它選為1992年的基因；《科學美
國人》把它列入1994年十二項重大挑戰之一。
單僅1993年前四個月全世界一共發表了近400篇有關p53的論文，這個蛋白究竟有什麼重
要性？
p53的身世之謎
第一個發現p53蛋白的是陽明醫學院張仲明教授，當時他在美國國家衛生研究院研究一
個腫瘤病毒（會使正常細胞變成癌細胞的病毒）SV40的蛋白組成。當他用抗體把SV40
病毒中一個叫作T抗原的蛋白提出來的時候，發現除了T抗原外，還有一個分子量5萬3千
道耳吞的蛋白也被抓下來。
這個蛋白究竟是病毒產生的另一個蛋白，恰巧也具有相似的抗原性，所以會被抗體抓下
來？還是它其實是細胞裡原本就有的蛋白，但可和SV40病毒的T抗原結合在一起，所以
可被T抗原的抗體一起抓下來？
後來發現在一些沒有SV40病毒的癌細胞中也有p53的蹤跡，證實p53其實是一個細胞產生
的蛋白。但當時對這個蛋白的功能並不清楚，只知道它可能跟SV40引起細胞癌化有關。
（張教授1978年返國後改變研究方向，致力於B型肝炎的研究！）
之後大約十年，許多人發現在不同動物的癌細胞中，p53的含量都比正常細胞多；而快
速生長細胞中的p53又比生長緩慢的為多，表示p53的功能可能會促進細胞生長。接著
發現它會與另一個惡名昭彰的致癌基因ras合作，加速細胞癌化的過程。
因此大家都認為它是眾多致癌基因中的一員。這個想法到了1989年發生了一個破天荒的
轉變！
破天荒的轉變
普林斯頓大學的Levine教授發現，過去會和ras合作的p53其實都是突變過的蛋白，當他
把正常細胞裡的p53與ras一起作用，正常的p53不僅不會與ras合作，連ras基因原來有
的那一些致癌作用都被抑制掉了！這個結果顯示p53可能不是致癌基因，反而是個會抑
制癌症發生的抑癌基因！
支持p53是個抑癌基因的證據很多，其中比較重要的有二個。
一是有一種遺傳疾病叫Li-Fraumeni徵候，當這類病人帶了這個壞基因的時候，他就很
容易罹患各種不同的癌症。這個壞基因就是發生突變的p53。
另外有人利用基因工程的方法產生一種特別的老鼠，這種老鼠身上每一個細胞裡的p53
都徹底被破壞。結果發現老鼠基本的發育並不受影響，表現p53並非動物成長所必需。
但是這種老鼠和罹患Li-Fraumeni徵候的病人一樣，很容易得到許多不同的癌症。
如果我們把正常的p53基因送到癌細胞中，癌細胞的生長會受到抑制。台大醫學院生物
化學所的許金玉教授就作了類似的實驗。當她把p53基因送進一個完全沒有p53蛋白的
人類肝癌細胞中，結果發現這個原來在裸鼠中會形成惡性腫瘤的癌細胞，雖然外觀並沒
有什麼變化，但在裸鼠中形成腫瘤的能力完全受到抑制！
如果p53是個抑癌基因，但每個細胞中都有兩套p53基因，因此如果突變只是使基因功
能喪失，那麼就必須兩套基因同時突變失活，才會使細胞完全失去抑癌的能力。這個
機會其實不大。事實上，細胞中二套p53基因，只要有一套壞了，也會使另一套好的
基因也失去活性。
因此為什麼抑癌基因發生突變後會轉變成致癌基因，一直是個令人困擾的難題。這個問
題到p53的結構被決定後，才慢慢得到答案。
原來在細胞中，p53並非單獨作用，它自己會聚合在一起發揮功能，如果其中一個p53基
因發生突變，作一些壞的p53蛋白，那麼好的和壞的p53會混在一起，產生的聚合p53也
是好壞參半。這一來聚合p53中只要有一點壞的成分，它就沒有活性。這是個「一粒老
鼠屎，壞了一鍋粥」的典型！
與細胞生長調控有密切關連
p53如何控制細胞的生長癌變？1993是個豐收年！我們至少可以從三方面來了解它的作用
。由p53的蛋白結構看來，它應該是個會與DNA結合、改變基因表現的轉錄因子。去年中
發現，它可以抑制一種致癌基因──MDM2──的表現，因此如果p53失效，就好像汽車剎
車壞了，MDM2致癌基因會大量表現，細胞就很快癌化了！
大約在30％軟骨組織的肉瘤中，發現MDM2基因會大量複製，因此p53與MDM2間的調控，可
能與肉瘤的形成有關。
另一方面，它也可以刺激另一些基因的表現，其中一個蛋白叫作WAF1，這個基因會作出
一個分子量為2萬1千道耳吞的蛋白。它會與控制細胞週期進行的關鍵酵素結合，並讓它
們失去活性。這一來細胞週期無法推進，DNA不複製，細胞生長自然就得中斷了。
除了控制細胞生長外，在一些特殊的細胞裡如淋巴細胞，p53如果大量表現，不僅細胞不
會繼續生長，更嚴重的還會誘發細胞一個預設的「自殺程式」，進而自殺身亡！
p53蛋白既然對細胞生長扮演如此重要的角色，那麼它自己的表現量如何被調控呢？最近
有人發現如果細胞受到放射線照射，p53會被大量地誘發。這個現象與前述及p53與細胞
生長調控有密切的關連。
原來當細胞受到放射線照射，它的DNA會受到傷害，這時如果細胞週期不停止，DNA還繼
續進行複製，那麼受損的遺傳資訊就會傳到下一代細胞。因此p53蛋白被誘發的目的是要
先控制細胞週期進行，讓DNA有機會修補完全後，才再去進行複製。
所以p53在細胞週期上扮演一個「看門人」的角色。它的責任是要確定在DNA複製前，所
有的DNA修補工作都已完畢。
當然除了「看門人」外，p53還會增加一些與DNA修補相關的基因（GADD45）表現。有一
種遺傳疾病叫ataxia telangiectasia（AT），它的特徵是DNA修補有問題，而且很容易
罹患皮膚癌。
最近發現這些病人身上的細胞，受放射線照射後，p53基因誘發的反應很差，GADD45基因
的產生自然也就受到影響了（見附圖）。
基礎研究帶引我們解決自身的一些重大問題
由上面討論，我們知道p53在細胞生長癌化的過程中扮演重要的調控角色。那它與真正人
類的癌症有什麼關係呢？根據最近的調查報告，70％的大腸直腸癌、50％的肺癌和40％
的乳癌都帶著p53蛋白的突變。它同時也和一些血癌或淋巴癌的發生有關。這表示p53很
可能也是人類癌症形成中一個重要的決定因素。
p53很明顯地已成為當前癌症研究的一個重心。流行病學家開始探討p53分子在不同癌症
或是不同族群中，產生突變的頻率及位置；生化學家開始研究環境中許多不同的致癌物
，是否會誘發p53的突變及突變後p53性質的改變；在臨床上，鑑定癌組織中p53是否完
好，給醫師提供一個非常好的指標，以預測日後復發的機會。
同時科學家也開始想到利用p53從事基因治療的可能性；今年有14位肺癌病患將接受p53
的基因治療。當然藥廠也不會放過這個機會，全力發展藥物，看看有什麼藥可以讓突變
的p53蛋白，回復好的形態，這樣也許可以回復它原有的抑癌能力。
總之，p53再度提供了一個好例證，說明基礎研究可以帶引我們去解決人類自身的一些重
大問題。p53成為1993之「年度分子」是當之無愧的！
周成功任職於榮民總醫院醫學研究部
http://book.tngs.tn.edu.tw/database/scientieic/content/1994/00020290/0007.htm
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