主題：重現殺手級流感病毒
史上致死率最高的1918年流感病毒已經重新出土。重現這種病毒，讓科學家得以研究它高致死率的原因，並且
追查其起源。
撰文╱陶本伯格（Jeffery K. Taubenberger）、李德（Ann H. Reid）范寧（Thomas G. Fanning）翻譯／潘震澤
1918年9月7日，第一次世界大戰正打得如火如荼，美國波士頓市郊的一所陸軍訓練中心裡，有位士兵因發高燒
而住院；醫生最初的診斷是腦膜炎，但次日有10幾位士兵因呼吸系統的症狀住院，醫生因而改變了想法。
9月16日，又有36個這種未知疾病的新病例出現。令人難以置信的是，到了9月23日，這所住了4萬5000名士兵的
軍營，共出現了1萬2604個病例報告。直到這個嚴重的傳染病結束時，該軍營有1/3的人都遭受過感染，其中將
近800人死亡。患上這種病症而喪生的士兵通常皮膚泛青，死前因缺氧窒息而痛苦掙扎。許多人在症狀出現後
48小時內過世，屍體剖檢時，發現他們的肺裡積滿了液體或血液。
由於這些症狀的組合並不常見，也不符合當時所知的任何疾病，因此，當年知名的病理學家魏爾區（William
Henry Welch）猜測：「這一定是新型的傳染病或瘟疫。」然而，該疾病既不是瘟疫，甚至也不新奇，就只是流
行性感冒（簡稱流感）而已。即便如此，這株毒性特強、傳染性甚高的流感病毒於1918~1919年肆虐全球，據信
造成4000萬人死亡。
1918年，紅十字會的護士於美國聖路易市抬送流感病患。病毒橫掃美國時，醫療工作者、警察及驚慌失措的老
百姓都戴上口罩，以防止染到病毒。大流行中，美國約有1/3的美國人口受到感染，而有67萬5000人死亡。
這樁現代史上造成死亡人數最多的流感爆發，其消失的速度與爆發的速度幾乎一樣快；一般相信，其罪魁禍首
也已隨著時間而消逝。當時沒有人將病原體的標本保存下來，以供後人研究，因為一直要到1930年代，科學家
才確定流感是由病毒所引起的。不過，多虧美國陸軍醫學博物館（U. S. Army Medical Museum）過人的先見
之明，加上一位名為胡爾汀（Johan Hultin）的病理學家的堅持，以及分析老舊組織樣本中基因的技術有所進
展，我們得以重新取得1918年流感病毒的部份組成，並研究其特性。
如今，距1918~1919年那場可怕的天災已經超過80年，從當時少數幾位罹難者身上保留下來的組織，對於造成
大流行的病毒株，以及流感病毒的一般作用方式等基本問題，都能有所回答。
由於流感病毒還在持續演化，新的流感病毒株也持續對人類造成威脅，因此，上述努力並不只是對歷史的好奇
而已。自1918年以來，還發生過兩次人類流感病毒的大流行，分別是在1957年及1968年；此外，通常只感染動
物的流感病毒，也不時讓人類發病，好比近年在亞洲所爆發的禽流感。我們研究1918年流感病毒有兩個主要目
標：一是找出造成該病毒如此惡毒的原因，以便發展出治療以及預防流感之道；另一是確認該病毒的起源，以
便針對未來造成大流行的病毒可能來源，做有效的防範。
追獵1918年病毒
與之前或之後的流感相比，1918年的流感大流行在許多方面是類似的。只要有新的流感病毒株出現，帶有大多
數人免疫系統從未接觸過的新特徵，就可能爆發大規模的流行。不過，1918年的大流行有幾個特點，還是未解
的謎。
例如該次大流行的幅員之廣、影響之深，是相當少見的。該次爆發橫掃歐洲及北美，遠至阿拉斯加的荒野地區
以及太平洋最偏僻的小島，到最後全球有1/3人口都遭受感染。此外，該次流感也特別厲害，死亡率高達2.5~5%
，是一般流感致死率的50倍。
到了1918年秋季，歐洲人都把這次流感稱做「西班牙流感」，可能是因為大戰時維持中立的西班牙，對於交戰
國所發生的流感爆發並沒有採取新聞封鎖，於是該稱呼也就深植一般人的腦海。雖說最早的一波流行，或稱春
季流感，看來是1918年3月間發生在美國的軍營及附近地區。至於第二波，也就是主要的一波全球大流行，則
發生在同年的9~11月。
當年抗生素尚未問世，多數死於流感的人是因為受到肺炎球菌的機會感染而喪命，這些人的抵抗力已經因為染
上流感而減弱。但是有一批流感患者死於更嚴重的病毒性肺炎，那是由流感病毒本身引起的，患者在出現症狀
後幾天就去世，其肺部不是嚴重出血，就是充滿液體。尤有甚者，死亡率最高的是15~35歲的青壯年，在這年
紀的人一般鮮少死於流感，但讓人驚訝的是，1918~1919年間，死於流感而造成年平均死亡率增高的人當中，
65歲以下的佔了99%以上。
試圖了解1918年流感大流行的起因及其不尋常特性的努力，幾乎從該次大流行一結束就開始了，但過了將近80
年，罪魁禍首仍未現身。
1951年，美國愛荷華大學的科學家曾經遠征阿拉斯加的西華德半島（Seward Peninsula），尋找1918年的病毒
（參見45頁〈有志者事竟成〉），成員中包括一位才從瑞典來的研究生胡爾汀。
1918年11月，流感於五天內傳遍了一個現名布雷維格教區（Brevig Mission）的因紐特人（Inuit）漁村，造
成72人死亡，約佔該地區成年人口的85%。死者的屍體一直埋在永凍層中，1951年的遠征隊希望能找到保存在
死者肺部組織的病毒。不幸的是，試圖從這些樣本當中培養出存活流感病毒的努力，都失敗了。
1995年，我們團隊從不同的組織來源著手，試著找出1918年的病毒；我們用的是美國三軍病理學院（AFIP）所
保存的屍體剖檢樣本。多年來，我們已發展出專門技術，能從受損或腐敗的組織中，抽取脆弱的病毒遺傳物質
，以供診斷之需。
例如在1994年，我們使用新技術，幫忙了一位AFIP的海生哺乳動物病理學家調查一批海豚死亡的原因。之前的
鑑定指出，海豚是因紅潮而死的。雖然可用的海豚組織已經腐敗至極，但我們還是從中抽取出足量的RNA片段
，鑑定出一種新病毒；該病毒與造成犬瘟熱的病毒類似，也證實是造成海豚死亡的元兇。之後不久，我們就開
始考慮，還有哪些古老的醫學秘密，可以利用我們單位的資源解決。
流感病毒：病毒表面有兩種主要的蛋白，HA及NA，突起於雙層脂質膜之上。病毒內部帶有八段獨立的RNA，由這
些RNA負責生成的蛋白質，決定了病毒所有的功能。
感染及複製：流感病毒的HA蛋白與宿主細胞表面的唾液酸相接（a），讓病毒得以溜進細胞（b）。進入宿主細
胞後，病毒的RNA會釋放出來（c），並進入細胞核（d）。病毒RNA在細胞核中複製，同時其基因指令得到「讀
取」，於是指揮細胞內裝置，合成新的病毒蛋白（e）。然後，新合成的病毒RNA及蛋白組裝成病毒，從細胞膜
表面以出芽方式脫離細胞（f）。
剛開始，新病毒的表面帶有唾液酸。為了防止新病毒彼此之間以及與原宿主細胞以血球凝集素蛋白相接，神經
胺酸叠會將唾液酸切除（g），於是這些新病毒就可自由地感染其他的細胞。
AFIP的前身是在1862年創立的美國陸軍醫學博物館，隨著醫學病理專業的進步，AFIP也跟著成長，目前該館已
經收藏了300萬件樣本。當我們發現其中有1918年流感罹難者的檢體樣本時，就決定把目標放在這個曾經造成
大流行的病毒。一開始，我們檢驗了78件1918年秋季這波致命流感的受害者所遺留下來的組織樣本，並集中在
發病後迅速死亡的病人樣本上，那代表這些人的肺部嚴重受損。由於流感病毒通常在感染幾天後就會從肺部清
除，因此，在發病早期死亡的病人肺組織中，有最大的機會可以找到殘餘的病毒。
當年的標準做法，是將屍檢樣本先以福馬林保存，然後再以石蠟包埋；因此，想要從這些有80年歷史的「固定
」組織中「釣出」微量的病毒基因片段來，可是得把我們發展出來的技術發揮到極致。經過一整年負面結果的
痛苦折磨之後，我們在1996年找到了第一個帶有流感病毒的樣本，那是來自1918年9月死於南卡羅來納州傑克
遜堡的一名士兵的肺組織。從該樣本，我們得以定出五個流感病毒基因的小片段核?酸序列。
為了要證實那些序列確實屬於該株致命的1918年病毒，我們繼續尋找更多具有陽性反應的病例樣本，而於1997
年找到了另一個：這位士兵也死於1918年9月，地點在紐約州的厄普敦營區。得到了第二個樣本後，我們就可
以確認手上已有的基因序列；只不過這些檢體所殘留的組織量非常少，讓我們擔心可能永遠無法得出完整的病
毒序列。
1997年，我們的問題從某個意想不到的地方得到了解答。當時，胡爾汀是年已73歲的退休病理學家，他讀到我
們最早的研究結果，建議重返布雷維格教區，再度嘗試將埋在永凍層的1918年流感受難者屍體挖掘出來。在頭
一次嘗試挖掘的46年之後，胡爾汀獲得布雷維格教區鎮民委員會的許可，取得了四位流感罹難者的冷凍肺臟檢
體。從其中一位年齡不詳的婦女身上取出的檢體，得到了關鍵性的病毒RNA，讓我們得以定出1918年流感病毒
的完整基因組序列。
晚近，本團隊與英國的同行合作，檢驗皇家倫敦醫院（Royal London Hospital）所保存的1918年流感罹難者
留下來的組織樣本。我們分析了從兩個病例取得的流感病毒基因，發現它們與在北美洲取得的樣本幾乎完全相
同，證實了是同一種病毒在全球迅速擴散。但是，這些基因序列究竟能回答多少關於1918年流感病毒株的毒性
及其來源的問題？想要解開這些問題，有必要對於流感病毒在不同宿主身上如何運作以及發病等背景，先了解
一二。
流感病毒的多變面貌
流感病毒有三種主要的形式：A、B及C。造成過去100年來大流行的三種全新流感病毒株，都屬於A型流感病毒
。B及C型病毒只感染人類，但從未造成大流行。反之，A型流感病毒可感染許多不同種類的動物，包括家禽、
豬、馬、人以及其他哺乳動物。水鳥（好比鴨子）可當做所有已知A型流感病毒亞型的「儲藏所」，也就是說
病毒可寄生於水鳥的腸子裡，而不引起發病的症狀。不過，這些野生型的鳥類病毒株會隨時間而突變，或是與
其他的流感病毒株交換遺傳物質，產生全新的病毒，也就能在哺乳類及家禽當中散佈。
【意猶未盡嗎？欲閱讀完整全文，請參閱科學人2005年2月號〈重現殺手級流感病毒〉】
http://sa.ylib.com/read/readshow.asp?FDocNo=623&DocNo=1003
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