| 【人物專訪】中研院士翁啟惠對靈芝多醣的觀點 專訪：中央研究院•翁啟惠院士（95/12月升任中央研究院院長） 口述／翁啟惠 採訪整理／吳亭瑤 攝影／連震黎 這是一個聯絡近兩個月才確認的難得採訪，要翁啟惠院士在奔波於台美兩地之間挪出時間並不容易；身為科學 人的謹慎性格，以及對媒體慣有的低調作風，要翁院士同意受訪更不容易。 安排在2005年的第一個工作天（1月3日）的早上九點，有種新年新氣象的喜悅，為新的一年帶來了美好的開始。 【醣，在人體細胞扮演的角色】 與過去科學家大多把「醣」（碳水化合物）視為能量的主要來源，而今，他們發現，「醣」對人體生理運作扮 演著更重要的角色。這些有特殊功能的醣多半位在細胞表面的蛋白質上，是細胞與細胞辨識彼此、互相溝通的 媒介。少了醣，即使有蛋白質，細胞之間還是無法傳遞訊息。 負責防禦人體健康的免疫細胞，彼此之間也是靠這些結合在蛋白質表面的醣來傳達免疫訊息，像是該動員哪些 免疫軍隊、發射哪些防衛武器、應該準備哪些抗體……等，所以醣質在免疫系統裡扮演舉足輕重的角色。 此外，各種引起疾病的病原菌（像是細菌、病毒……），當它們在找到有機可趁的宿主細胞時，也是用醣質來 與宿主細胞進行對話，如果病原菌表面的醣質能順利接觸宿主細胞表面的醣質，就能長驅直入，進而感染宿主 細胞，或者利用它來複製病毒。 因此，現在科學界已嘗試發展與病原菌競爭宿主細胞表面醣質的藥物或疫苗，希望利用一些無害但又有親和力 的「擬醣質」（像醣一樣的東西），先與宿主細胞表面的醣質結合，如此一來病原菌就沒有下手的機會。一些 流行感冒疫苗運用的就是這個原理。 還有，腫瘤細胞通常也會在細胞表面出現一些不正常的醣質，於是有些科學家便將腫瘤細胞表面特有的醣質片 段，放到抗癌疫苗裡，再注射到人體裡，藉以激發免疫系統對這種醣質產生追殺該種癌細胞的抗體。 人類細胞不只會與病原菌表面的醣質溝通，也能與靈芝等中草藥裡的活性多醣溝通。這些多醣體也能像病原菌 一樣，經由醣質與醣質的接觸，啟動免疫細胞的功能。不過這些來自天然的多醣，卻不像病原菌會傷害正常細 胞，以致科學家熱衷於從這些天然多醣發展出有益身體的免疫藥劑。 解開醣質的功能，就能對抗各種奇怪疾病，這是科學家的理想，也是醣質愈來愈受到重視的原因。 〔參考資料：《科學人》中文版第7期，〈良藥「甜」口〉（撰文Thomas Maeder）、 〈醣科技的前景〉（翁啟惠撰文），2002年9月〕。 「醣」在人體內的重要性 人類的基因，有人說有三萬個，有人說是五萬個，實際數目不清楚。從基因表現蛋白的數目就更多了，而其中 就有60%的蛋白質被醣基化（蛋白質結合了糖分子形成醣蛋白）。 科學家對「蛋白質醣化」的功能始終不清楚。以大腸桿菌來說，大腸桿菌的蛋白質並沒有醣化現象，可是為什 麼在人類身上，有這麼多的蛋白質需要加上糖分子，才有功能表現出來？可見蛋白質醣 化的重要性。不過它真 正的功能，尤其在分子層次的理解，目前並不清楚。
靈芝多醣扮演的是一個
「醣」是細胞與外界溝通的橋樑，它可以把訊息傳遞出去，也可以把外界的訊息接收到細胞裡。 上圖是一個細胞，表面上有很多突出物，突出物的結構分兩部分，靠近細胞本體的部分是蛋白質， 銜接在蛋白質上的則是「醣」。（圖片／翁啟惠提供）
對於靈芝多醣的理解 靈芝主要的成分就是醣蛋白，而且這個醣蛋白的分子量很大，差不多一百萬到一千萬左右，比一般的醣蛋白 分子量都要大。當我們以蛋白水解酵素把醣蛋白的蛋白質破壞掉，發現它調節免疫的作用還是存在，這表示 靈芝的主要功能在於多醣體。 我們後來又利用水解把靈芝多醣分解成許多小結構，結果發現，不需要那麼大的醣分子，就能表現出多醣體 的功能。 目前我們掌握到具有活性的最小結構多醣體，其分子量大約是五千（這個靈芝多醣尚未發表，其比已發表在 研究成果中的F3G2靈芝多醣片段還要小），沒有想像中的那麼大。 透過腸胃的受體，發揮調節免疫的作用 醣類因為分子量太大，一般並無法進到細胞裡，更何況是靈芝多醣這種大分子。可是為什麼靈芝口服會有效 ，最近很多說法是，靈芝多醣很可能是透過腸胃的受體（receptor）來發揮作用。 巨噬細胞是免疫細胞的主要成員，我們以它來做研究，結果發現，靈芝多醣可以透過巨噬細胞表面的TLR4受 體啟動免疫反應。這是很重要的發現，我們確定了靈芝多醣扮演的是一個訊號傳遞者的角色——與受體作用 後把訊號傳遞進去，進而啟動了免疫反應，並沒有直接進到細胞裡面去。 不過，與靈芝多醣作用的受體很可能不只這一個，根據我們的研究，至少還有另外一個受體在樹突細胞 （dendritic cells）上，目前正在確定中。 靈芝多醣的分支結構才是活性來源 到底要多大的分子，才能與受體作用，並且把啟動免疫反應的訊息傳遞出去，目前我們還不清楚。現在最主要 的工作，就是把「整個」靈芝多醣體（這裡指的是：具有活性的最小結構多醣體）的構造定出來。 從來沒有人這樣做。過去雖然有人定過靈芝多醣的構造，可是只有針對靈芝多醣的主結構β（1→3），也就是 β-glucan（β葡聚醣）。 人蔘主要的多醣結構也是β-glucan，所以過去一直以為與靈芝作用的免疫細胞受體和人蔘一樣都是Ｔ細胞上 的TLR3，可是我們的卻研究發現，靈芝多醣對Ｔ細胞並沒有直接的作用，所以靈芝多醣與人參多醣的作用是不 一樣的。顯然，讓靈芝多醣有功效的並不是它的主結構，而是它的分支，這些分支上有很多突出物，會和細胞 表面的受體結合。 關於靈芝多醣體分支的構造目前並不清楚，我們要定的就是這些分支的構造，構造清楚後才能瞭解靈芝多醣的 機制，進而應用在醫療層面。
靈芝多醣的新藥開發 靈芝最後能應用在哪些醫療用途上，那得看最後的臨床實驗結果如何。雖然我們已經從細胞實驗證實，靈芝多 醣的確能增加自然殺手細胞的活性和數量，這說明了靈芝多醣具有調節免疫的功能，可是若要依此就推斷靈芝 多醣能做成抗癌藥物，可能還嫌太早。因為細胞實驗有這些現象並不等於人體實驗會有同樣的結果，最後還是 需要臨床實驗為依據。這部分我們還沒去做，我們要先把多醣的結構定出來才行。
靈芝多醣能增加幹細胞數目， 從細胞實驗我們也發現，像是取出臍帶血，再放靈芝多醣下去，不僅巨噬細胞、自然殺手細胞、樹突細胞的數 目和活性都有增加，連幹細胞的數目也增加了，這是個很重要的發現。 我們知道臍帶血可以用來治療癌症，尤其是小孩子的血癌，可是你知道為什麼臍帶血無法應用在成人身上嗎？ 因為裡面的幹細胞太少了。所以如果能以靈芝多醣處理臍帶血，讓它的幹細胞增加，說不定臍帶血未來能應用 在成人的癌症治療上。
讓靈芝多醣有功效的 也可能做成疫苗 在細胞實驗裡，我們確實看到靈芝多醣有免疫調節功能。不過令人好奇的是，為什麼靈芝多醣會刺激巨噬細胞 分泌這麼多細胞激素，包括IL-1、IL-4、IL-6、IL-12，以及TNF-α、IFN-γ等等，我們想一一弄清楚。 其中IL-1、TNF-α都會引起發炎反應，經常存在人體內未必有好處，不過IFN-γ的出現，則表示靈芝多醣有 adjuvant（佐劑）的作用。說不定靈芝多醣未來能當作adjuvant（能使疫苗更有效的一種促進劑，能引導免疫 反應朝特定的方向發展），比如給小孩施打的疫苗，裡面的adjuvant就能換成安全性比較高的靈芝多醣。 「安全性高」是靈芝多醣開發成藥劑的優勢 靈芝食用了如此之久，安全性我不懷疑，可是當我們取出它的有效成分並加以純化時，它在劑量上就有安全性 的考量，不過它的安全劑量還是比一般西藥來得高，以目前我們對靈芝多醣所做的實驗來看，還沒看到它在使 用劑量上有安全的顧慮。這是因為醣類原本就沒有安全的問題，包括其它中草藥的多醣也是如此。 幾乎百分之百的中草藥都含有多醣類，事實上人類自古以來吃的也都是多醣，因為中草藥都是以熱水煎煮服用 ，而水能溶解出來的成分就是多醣。 以靈芝建立中草藥新藥開發的模式 為什麼這些天然物的許多小分子都有醣類在上面，這些醣類的功能在哪裡？我們希望在這方面有所瞭解，並以 靈芝作為起始點，將研究系統建立起來，未來這個模式就能應用在其它中草藥的新藥開發上。 靈芝多醣研究雖然不易進行，可是不能因此放棄；既然它的主要功能在多醣，就應該往這個方向去做。當然也 有很多人在研究三萜類，因為三萜類的分子量較小，較好純化；當然三萜類也有三萜類的功效，不過我們今天 講的調節免疫的作用，主要成分還是在多醣。 西藥在劑量、成分、作用機轉都必須很清楚 有人說，化療時白血球會下降，可以吃靈芝促使白血球上升。不過要使白血球上升很容易呀！現在已經有很好 的藥。靈芝也會促使白血球上升，從這個研究去瞭解，說不定，將來能發展出新的藥物出來，它可能是單一成 分，也可能是複方；如果是複方，那麼每一種成分和它的機制，都必須掌握才行。 我們對於靈芝做成西藥或健康食品的要求是不同的。西藥的審查第一級就是安全試驗，臨床實驗的初期就是在 決定劑量，藥就是毒，超過安全劑量就成了毒藥，所以有效劑量的掌控很重要。每一次用多少量、什麼成分在 人體身上有什麼作用，都必須確定。 台灣發展中草藥多醣研究的 優勢與弱勢 生物實驗很強，結構構形太弱 你問我，以靈芝多醣研究作為其它中草藥開發的模式，而台灣在發展這個研究模式時，我們缺的是什麼？強的 地方又在哪裡？我想我們強的是生物實驗（assay），而結構構形的部分則比較弱。所謂「結構構形」指的是， 釐清到底是什麼成分在作用，而這個成分又是什麼化學結構──這是我希望能解決的問題。 靈芝多醣研究瓶頸是化學的問題 所以靈芝多醣的研究瓶頸是化學的問題，而不是生物的問題。全世界對於靈芝的研究都在做生物實驗，用的材 料成分是複合物，不同實驗室取得的靈芝，其總體成分也都不一樣，因為包括產地、栽種條件、採收時機等因 素，都會影響靈芝的代謝物。可是做再多生物實驗，靈芝的研究還是只能停滯在這個層次，無法再往前進一步 將其實際應用在醫療領域。 我想主要的問題出在這些研究始終停留在生物學家的手中，他們沒有辦法突破分子層次的問題；如果把化學與 生物結合起來探討這些問題，不只是靈芝，所有中草藥的研究才可能會比較有突破性的進展。因此，我想建立 天然物構造的決定與合成，配合生物學方面的研究，只有這樣才能在中草藥開發上有所突破。 唯有結合生物與化學，才能解決問題 在台灣很奇怪，製藥界的領導者都不是學化學出身的，我這種人會被人視為外行人，但是在美國剛好相反。 台灣一直在談生物科技，可是自然科學的人老被認為是外行人而被排除在外。 其實生物科技最後的主要貢獻大多是與自然科學有關，像是構造的決定、基因體序列的決定、合成、PCR、 甚至生物實驗所用的工具很多是來自化學家的貢獻。學生物的人是用工具去發現自然現象，而我們學化學的 人則是發明分子或決定構造，去瞭解自然現象的那個有效成分，以及結構與功能的關係，這是需要自然科學 專家的貢獻。 只有結合生物與化學，生物科技研究才會有突破性的進展。很多研究使用的工具，就是由物理、化學、工程人 員和瞭解生物的人共同設計和發明出來。所以生物與化學應該要結合在一起才有前景。可是在國內，這兩個領 域是完全分開的，這是很不幸的，甚至在中研院也是分得清清楚楚，我常不知道自己是哪一組，我是數理組的 人，可是我都在研究生命科學的問題。所以總的說來，台灣現代科學研究的瓶頸問題就出在「分工分得太清楚」 臨床實驗太弱 此外，台灣的初期臨床實驗也很弱，目前很少人知道要如何設計臨床實驗，不過這可能要等結構解出來之後才 能做。
如果有一個實驗室， 因為大家都說靈芝多醣有效，所以我才會對它做分子層次的研究。靈芝孢子和子實體裡都有多醣體，中國大陸 許多研究都指出孢子比子實體更有效，但我們的研究結果正好相反，靈芝的有效多醣主要在子實體上。 靈芝多醣體大約在1970年代就開始被討論，講了三十幾年，研究上一直停留在某個層次，一直沒有進展；要能 突破的關鍵，在於必須清楚解構多醣的立體構造，要把多醣體能與受體作用的部分決定出來。 大家都在等這個答案出來，如果有一個實驗室，再加幾個人，我全心投入，大約一年就能做出來。等靈芝多醣 的整個序列和有效構造決定出來後，我們就能比對不同種（species）、不同品種（strain）、不同時期採收的 靈芝，其多醣的構造和含量上是否有差別，很快就可以得到答案。 【附註】
切割靈芝多醣可能出現的問題─ 由於醣類與蛋白質的親和力很弱（很容易被分開），所以自然界常利用multivalent interaction 〔很多個『受體』與很多個『配體』（能與受體作用的結構）〕來增加它們的親和力。 例如是流行性感冒病毒，當它進入人體後，也是透過multvalent interaction來感染宿主。因為紅血球表面的 醣蛋白上也有很多突起的糖分子Sialic Acid（唾液酸），而流行性感冒病毒的表面也有很多由醣蛋白組成的突 出物，這些突出會與紅血球上許多的Sialic Acid結合。 因為結合的點很多，病毒於是能緊緊抓住紅血球，這個動作等於轉動了開啟紅血球細胞大門的鑰匙，病毒便可 長驅直入，在細胞內進行複製。 靈芝很可能也是用這種與「眾多受體」結合的方式，來增加它與免疫細胞的親和力與專一性。因為靈芝多醣的 主結構有很多分支，而細胞表面的受體也很多，不只一個，如果要有好的親和力，一定要透過這麼多分支與細 胞表面的眾多受體結合。 如果是這樣，那麼被切割出來的靈芝多醣片段，親和力可能因為分支減少而變得很小；當親和力變小，功能就 表現不出來，或者需要很高很高的濃度才有效果。這是我們在切割靈芝多醣必須注意的。 靈芝多醣對Ｔ細胞的活性是「間接的」 雖然也有其它學者研究證實靈芝對Ｔ細胞有活性，不過翁啟惠認為，那應該是間接的，也就是靈芝多醣是與 巨噬細胞或樹突細胞先作用，促使其IL-1等細胞激素，而這些細胞激素影響了Ｔ細胞。 靈芝多醣是細胞壁或是靈芝的代謝物？ 翁啟惠認為兩者都有可能。因為靈芝多醣的成分合成完後，這些合成物很多會跑到細胞表面，所以靈芝多醣 應該是靈芝的代謝物；不過如果說靈芝多醣是靈芝的細胞壁，也不無可能，因為所有細菌的細胞壁都是由醣 蛋白所組成。
主題：釐清靈芝多醣啟動巨噬細胞免疫功能的機制 國立陽明大學醫學生物技術研究所教授許先業，是國內研究巨噬細胞訊息傳遞與生物特性的學者之一， 在中研院士翁啟惠教授的靈芝多醣體研究團隊裡，負責釐清靈芝多醣體促使免疫細胞發揮功能的機制。 早在二、三十年前，科學家就知道靈芝多醣能提升免疫細胞的免疫功能，例如增強吞噬細胞吞噬病原菌的能力 、促進巨噬細胞釋出能增強發炎反應、提高免疫警戒層級的介白素1（IL-1)和腫瘤壞死因子（TNFα）……等等 ，但問題是靈芝多醣是怎麼辦到的？ 準備對靈芝多醣大刀闊斧切割的翁啟惠，也希望能解讀這個黑盒子，因為如果未來要把靈芝多醣做成藥劑， 就必須釐清它啟動免疫機制的每個步驟。翁啟惠把這個任務交給熟悉巨噬細胞免疫反應調控機制、對多醣也 不陌生的許先業，時值2002年春天。 靈芝多醣透過與TLR4受體的結合啟動免疫反應 巨噬細胞是免疫系統的第一道防線，瞭解靈芝多醣與巨噬細胞之間的作用機制，有其特殊的意義。 不到一年的時間，許先業和他的研究團隊就找到一部分的答案。他們發現，不論是在靈芝多醣粗萃物，或是 從粗萃物分解出來的F3，都會與巨噬細胞表面的Toll-like receptor 4（TLR4）受體結合，進而刺激細胞內 負責傳遞訊息的蛋白分子，這些原本處於靜止狀態的蛋白分子於是活絡起來，它們就像傳令兵一樣一棒接著 一棒地把「發射IL-1飛彈」或其它種類細胞激素的指令，傳給最後負責按下飛彈按鈕的「軍官」。 研究顯示，靈芝多醣至少活絡了兩條與IL-1有關的訊息傳遞路徑，包括：PTK/protein kinase C/MEK1/ERK， 以及PTK/Rac1/p21-activated kinase/p38。其最後的結果就是，巨噬細胞釋出了介白素1（IL-1），因而強 化了發炎反應，提升了免疫警備的層級。 實驗結果被懷疑有內毒素污染 不過這項靈芝多醣研究的首度發現，卻在相隔兩年之久的2004年11月才被國際免疫學期刊《Journal of Immunology》接受刊登。 「這篇報告的內容受到一些挑戰，西方人不知道我們為什麼要對靈芝這類真菌如此重視！」許先業談及報告 被退回兩次修改時語氣略顯無可奈何。 回拒許先業等稿件的是他原先投稿的《Journal of Biological Chemistry》（以下簡稱JBC），其無法接受的 理由之一是，JBC編審委員質疑許先業用來實驗的靈芝樣品受到細菌內毒素（endotoxin）污染。 內毒素即所謂的脂多醣（lipopolysaccharide, LPS），是細菌細胞壁的基本組成，它也會與巨噬細胞上的TLR4 受體結合，進而啟動巨噬細胞的免疫反應。依照過去科學的理解，巨噬細胞表面的十種TLR受體是用來偵測各 式各樣入侵的病原體，進而啟動巨噬細胞的免疫反應，其中能被TLR4受體辨識和捕捉者之一即是內毒素，以 致於JBC編審委員會認為，靈芝在生長過程或備製中必定受到細菌污染，因此刺激巨噬細胞TLR4受體是細菌的 內毒素，而不是靈芝本身的作用。 其實早在JBC回拒這篇報告之前，許先業早已驗證過整個實驗過程沒有內毒素污染。他後來把這部分研究加到 報告裡，再次投稿JBC。未料，JBC第二次的回覆還是很堅持，大意是「無論你怎麼證明我們都難以相信你們 的靈芝樣品不會遭到內毒素污染」，這樣的回覆讓許先業啼笑皆非，也難以理解。 「為什麼不相信？我實在很想把靈芝多醣的樣本寄給JBC，讓他們自己去測內毒素反應，沒有就是沒有。」 許先業感歎，在西方科學家眼中，靈芝不過是真菌（Fungus）的一種，如何與TLR4受體、乃至啟動巨噬細胞 免疫功能扯上關係？ 「能作為世界上第一個看到實驗結果的人，不是很令人興奮嗎？ 從康奈爾大學的碩士、博士，到生技產業工作，再回到學術界於麻省理工學院、康奈爾大學醫學院的博士後 研究，許先業受西方教育洗禮也有好一段時間，而且他專精的研究領域之一，正是內毒素與TLR4受體結合後 引發巨噬細胞內一連串免疫訊息傳遞，然而他卻沒有用現代的科學知識去俾倪老祖宗的智慧，反倒從初步的 探勘察覺出存在於靈芝的醫藥功能並沒有那麼簡單。 對待主流醫療之外的古老藥材能有這份寬容，也許和他對科學研究的純粹喜歡有關。每天晚上八點才回家， 早上七點就來到研究室，「學生很好奇我為什麼一天到晚迫不及待地問他們實驗結果，我說，能作為世界上 第一個看到實驗結果的人，不是很令人興奮嗎？」 證明靈芝多醣與內毒素的不同 最近，許先業又投了一篇報告出去，其主要在證明，把F3注射到老鼠體內確能增強巨噬細胞的免疫功能。當他 把研究結果向翁啟惠報告時，翁啟惠仔細聽完後對他建議道： 「如果你能在前一天或前一小時先在小鼠身上注射F3，再施打足以致死劑量的內毒素；另外一組則只注射同等 劑量的內毒素，兩組各找五隻實驗，如果最後得到的結果是，先以靈芝預防的都沒事，沒有靈芝保護的全死了 ，那麼你就更能證明靈芝多醣的確能增強免疫。」 許先業聽了二話不說馬上回頭補做這個實驗，好讓原先的那份報告能更具說服力。「雖然實驗還在進行，不過 從先前的細胞實驗看來，結果如翁院士推測的可能性很高。」許先業很有把握地說。 「翁院士還請了另外一批人做實驗，把F3注射到兔子體內，然後量體溫，如果裡面有內毒素污染，動物一定會 發燒。結果並沒觀察到體溫升高的現象。」許先業透露。 靈芝多醣的活性不在主結構，而在它的分支 靈芝多醣是靈芝多醣，內毒素是內毒素，這兩個都能與TLR4受體結合的物質，經許先業與翁啟惠的釐清，在屬 性上更顯壁壘分明──靈芝多醣猶如免疫促進物，能適度增強免疫系統的警覺性、反應力與靈敏度，而內毒素 則是不折不扣的病原體，當它大量存在於血液裡時，將使得免疫系統警鈴大作，發炎反應只會愈演愈烈。 其實，靈芝並非第一個被發現能透過TLR4受體啟動免疫細胞的免疫反應的真菌，之前已經有兩、三個實驗室證 明，有一些真菌多醣也能與TLR4受體結合。 對靈芝多醣來說，能與TLR4受體結合意謂著，有免疫作用並非β（1→3）主結構，而是從主結構延伸出去的分 支。因為CR3是β（1→3）結構物普遍可以結合的受體，可是靈芝多醣並沒有這種傾向。 如此說來，在解構靈芝多醣時，只要從它眾多分支中找出會與TLR4受體結合的那一段，尋找最小分子活性多醣 的任務也將大功告成？許先業搖搖頭。 靈芝多醣觸動的受體可能不只一個 「多醣體的體積比免疫細胞大太多了，當多醣體與免疫細胞接觸時不可能只觸動一個受體，而是好多個分支一 起包上去，同時結合了很多受體。這就好像帝王蟹抓著一顆小橘子，可能有很多個接觸點。所以靈芝多醣增強 免疫功能應是與免疫細胞上多個，而非單一一個受體結合的結果，沒有任何一個多醣片段能提供靈芝全部的免 疫活性。」許先業以其十幾年的研究經驗判斷。 有沒有可能把靈芝多醣與細胞受體接觸的部分，用科學的方法一個一個找出來，最後再把它們拼在一起？許先 業懷疑其可能性。「那麼多接觸點怎麼湊得齊？三、四十年也找不完。它困難的地方不在大海撈針，而是多到 無從下手。」 由於免疫細胞受體與釋出的細胞激素是相對應的，所以許先業認為，不妨從免疫細胞所釋出的細胞激素種類， 反推靈芝多醣與哪些受體結合，會比較簡單。「這就好像我們可以從你嘴巴散發出來的味道，猜出你剛才是吃 了韭菜還是洋蔥。」 先到月球，再去火星 既然靈芝多醣的整體功效可能是與眾多受體結合共同表達的結果，那麼把它抽絲剝繭到最後的單一小分子，可 能什麼功效都不見了。「所以我說自己是興奮中帶著失望」，透過解構靈芝多醣，許先業一方面窺見靈芝的複 雜與奧妙，另方面卻偶會感到研究的結果可能遙遙無期。「做研究是很現實的，有苦勞，但不一定會有功勞。 不過翁院士還是會幫大家打氣鼓勵，他總是說，就做啊！」 既然可能入寶山卻空手而回，那麼為什麼研究還要繼續？最後可以實際應用的又是什麼？當許先業如此被問道 時，他回應得很中肯。「我們從小總是被教導一定要成功，不成功便成仁，其實不成功不一定就成仁去了。」 「我講個笑話給你聽。我在康奈爾的時候，一位很熟的美國同事和我說，你們東方人如果打算去火星，一定是 想辦法造一支火箭發射到火星；我們西方人則是先想辦法到月球，再去火星，一步一步來。」 也許與受體結合的是多醣上的微小蛋白 延續火星與月球的道理，許先業用爬玉山來形容科學家的兩種典型，一種是沿途遇到美麗的風景就邊爬邊欣賞 ；另一種則是只知道攻頂，沿途有什麼都沒去注意。沒有人可以預測這中間會發生什麼事，然而許多精采的部 分也許正是沿途的意外發現。「這就是翁院士在研究上獨到的地方。」許先業佩服地說。 也許就是這種開放的態度，以致於當許先業把他在專業上的直覺和翁啟惠討論到，與巨噬細胞上TLR4受體或其 它受體結合的不一定是多醣體，也可能是一些附著在上面的蛋白質時，翁啟惠並沒有權威式地否定許先業的看 法，反而和許先業說，「就算是蛋白質，研究還是可以進行啊！」且走且看，何須自我設限！ 雖然無法全盤瞭解，卻無損它的使用價值 在探討過靈芝多醣如何調節巨噬細胞之後，許先業接下來將研究F3或更小分子多醣對人類T細胞的影響。不過 許先業表示，各別觀察靈芝多醣對巨噬細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞的作用是不夠的，其所得到的結果未必與它在人 體內的實際運作相符，因為免疫細胞在生物體內會相互影響，所以最後還是要做人體實驗，可是人是一個非常 複雜的體系，實驗怎麼進行，還需從長計議。 「我大概會一直研究靈芝吧！」接觸靈芝才三年的許先業已經能感受靈芝內涵之豐富奧妙。「你知道嗎，那很 有挑戰性耶！好像隨時可以從中發現些什麼。」不過，許先業也說，中草藥實在太複雜了，科學也許只能解讀 其中一部分而已，雖然無法全盤瞭解，卻無損它的使用價值。 「有時我覺得老祖先才是真聰明，稍微研究研究，確定有效就直接應用，不必等到問完全部的為什麼。正所謂 『知之者不如好之者，好之者不如樂之者』。」 許先業表示，美國、台灣很多大醫院私下都認同癌症病患服用靈芝來提升免疫、延續生命，對於難治的 病或長期病症，醫生也會私下建議病人使用靈芝或針炙之類的傳統療法。「他們不願意承認，卻也不否認，因 為真的看得到效果。」 多醣的分析、合成與研究，將成為科學上的顯學 雖然靈芝不一定需要依賴科學來證明它的價值，不過研究靈芝多醣在科學上卻有其重要的意義。許先業表示， 科學界上一波研究醣類的熱潮是在1960年代，主要探討的是醣類在人體內的代謝作用。接下來的四十年，胺基 酸、基因解碼、核酸、蛋白質體等，陸續成為科學研究的主流，直到進入21世紀之後，醣類，尤其是多醣，才 又受到重視。 許先業進一步指出，分析、研究蛋白質、核酸等一直是生物學上的主流，但在可見的未來，多醣的分析、合成 及研究將愈顯重要。不過比起蛋白質、核酸和脂質，多醣實在複雜太多了，其立體的網狀結構，目前沒人能說 清楚它的全貌，如何解構更是困難。猶如霧裡看動物群，搞不清楚前面有哪些動物，冷不防拾到一根象牙，還 以為這群是大象！ 拜科學界角逐分析多醣之賜，靈芝多醣研究再度成為學界關注的焦點。解構多醣的理想是新藥開發，這必然將 拓展靈芝多醣應用的層面。雖然目前的情況有點剪不完理還亂，然而誠如許先業所說，一步一步來，且走且看 ，誰知途中會有什麼精采的事情發生呢！ 為什麼口服靈芝也有免疫功效？ 許先業幾乎非常篤定，靈芝多醣並非靠單一受體與免疫細胞接觸，而是像魔鬼粘一般把免疫細胞整個包住； 魔鬼粘的那塊底座是多醣，而凸在上面一小根一小根與細胞受體結合的則是蛋白質。不過，有件事卻令他感 到疑惑：為什麼口服靈芝也能產生免疫功效？ 目前不論是細胞實驗（把細胞取出體外培養，再加入靈芝多醣）或動物實驗（把靈芝多醣注射到動物血液裡） ，都是在觀察靈芝多醣與免疫細胞直接接觸的結果，問題是當靈芝多醣經口服進到胃腸後，它如何啟動免疫反 應？ 有人認為，靈芝多醣一定會透過腸道吸收進到血液，否則怎麼發揮作用？不過許先業卻認為多醣一定不會進到 體內，「因為它體積之大，可能連細胞都進不去；即使它能被腸道吸收，當它來到肝臟時，還是會被當作異物 過濾掉，無法真正進到血液裡。」 就在與我們討論的過程中，許先業想起三、四年前在《Nature》雜誌看到的一篇報告。這篇報告主要在解釋， 內毒素什麼會造成發燒？研究者把內毒素注射到老鼠體內，半個鐘頭後老鼠腦部就出現反應，可是實際上內毒 素根本進不到腦子裡，因為有腦血屏障（Blood-brain barrier）阻隔。研究者認為，腦部裡面可能有個特定 接受器，可以接收內毒素從腦外傳進來的刺激，進而在腦部引起一連串的反應。 「靈芝多醣會不會也像內毒素一樣，只是刺激了腸黏膜上的受體，然後就把免疫訊息傳進去了？」許先業懷疑。 為什麼口服靈芝會有免疫功效還有待研究證實。果真如此，那麼口服靈芝多醣將不會出現成癮性或過量傷身的 問題，因為它只是路過敲敲某些特定的門就走了。 許先業小檔案 學歷 1980-1984年 美國康奈爾大學Biology & Life Science博士 1976-1978年 美國康奈爾（Cornell）大學 Biology & Life Science 碩士 1971-1975年 國立台灣大學農業化學系 現職及經歷 2003年迄今國立陽明大學醫學生物技術研究所 教授 1997-2002年 國立陽明大學醫學生物技術研究所 副教授 1994-1997年 美國康奈爾大學醫學院助理教授 1991-1994年 美國康奈爾大學醫學院博士後研究 1990-1991年 美國麻省理工學院博士後研究 1987-1990年 美國Genzyme生技公司 1984-1987年 美國Penicillin Assays公司
主題：醣類免疫功能研究 專訪：台灣大學生物化學研究所•陳水田教授（中研院研究員） 醣類生物學的領域相當廣泛，包含對癌症、疫苗、新藥開發及免疫調節均有直接的貢獻，尤其對於 免疫功能學的研究，已是許多先進國家所列為重點的研究項目。 靈芝自古以來就被認為是吉祥、長壽的象徵，在傳統醫學上長期以來被視為滋補強壯、固本扶正的 珍貴中草藥。現代科學研究報告指出靈芝含有多種生理活性物質，對增強人體免疫力、抑制腫瘤等 有良好的協同治療作用，臨床上也有服用靈芝，可增長病患存活期之報告。 其中靈芝多醣體被認為具有調節免疫的功能，靈芝所含的特殊多醣體成分，可以藉由誘導干擾素及 促進免疫細胞產生抗體，以強化人體免疫系統。 免疫細胞由骨髓及幹細胞逐步成熟而來，用型態來初步分類可分為： B細胞、嗜中性細胞、巨噬細 胞、天然殺手細胞及輔助 T細胞，在細胞成熟過程中有各種不同的調控，細胞成熟也因受不同的外 來刺激而有不同程度的增生或分化。 細胞間也會分泌出細胞激素或補體，來相互調控細胞活性，辨認外界物質或活化細胞等。 免疫系統運作調節，目前尚未完全明瞭清楚，但隨各種不同的細胞膜表面標記膜蛋白的發現及標記 蛋白抗體的獲得，細胞分類更可以用標記抗體來進一步區分，同時可以用標記抗體來分離這些具有 膜蛋白細胞。 醣類免疫功能之研究將針對具有免疫調節生物活性的靈芝多醣體進行探討，內容包括：多醣體上具 有生物活性醣基的結構、各種免疫細胞上作用的受體、免疫細胞間分泌的細胞激素、新的細胞膜蛋 白標記、活性醣基及受體相互作用的機制和受體與醣基結合後細胞的下游生化作用。 由於本計畫將結合生物有機化學、合成化學、酵素學、質譜學、蛋白質化學、細胞生物學及生物資 訊學等專業領域學者共同研究，這些整合許多研究領域的方法我們稱之為系統生物學(Sys-tems Biology) ，這是一個近年來新興的研究方法（圖一），這種研究方法將有助於瞭解醣類之免疫功能。 為了想進一步的瞭解醣類之免疫功能，本計畫中我們將分別以五個相關連的子計畫來進行研究， 其簡介如下： (一)利用化學和酵素法研究具免疫活性多醣體之最小結構我們將發展新的方法來降解並分離靈芝多醣 體，利用各種不同的化學方法降解靈芝多醣體，包括酸性水解、鹼性水解方式及醣水解酵素做部分 分解，使之成為較小的片段，再利用管柱層析來純化靈芝多醣體，純化出多醣體中之活性物質，並 進行結構鑑定及免疫活性測試。 (二)碳水化合物微陣列晶片及合成醣類分子庫我們將合成碳水化合物分子庫及製造碳水化合物微陣列 晶片。 藉由單醣上各羥基之反應活性不同，可以非常少的步驟合成出具有非常多樣之碳水化合物分子庫。 這些分子庫透過其連接之疊氮官能基可以與晶片上之炔基進行極化反應，將碳水化合物分子資料庫以 共價鍵方式載於晶片上，此晶片可用來找尋碳水化合物鍵結蛋白質及使用在高通量篩選，有利於發現 新的生物途徑及新藥標的物。 (三)以定量次蛋白質體學研究靈芝所引發之免疫反應蛋白質體學是研究生物反應中受調控蛋白質的一 種有效策略，可用以探討靈芝中具有生物活性之部分。 初步研究發現靈芝中含有黑藻醣(Fucose)之生物活性成分，具有改變小鼠脾臟細胞中蛋白質體的能力。 我們發現，它可以增加一些與細胞骨架相關的蛋白質表達，然而大部分受調控的蛋白質，仍須以更敏 感的方式偵測，以作進一步免疫反應的探討。 我們亦將建立醣基與蛋白質間交互作用的親和力質譜技術，利用具有活性的靈芝成分或合成的活性醣 基當作魚餌，以捕捉目標蛋白及相關分子。 (四)靈芝多醣體及相關接受體所引發的訊息傳遞在調控免疫功能的分子機制我們多年來研究巨噬細胞 所表現的內毒素接受體、巨噬細胞清除接受體與腫瘤壞死因子接受體在敗血症、粥狀動脈硬化及不正 常的發炎中所扮演的角色及特性。 針對這些接受體所引發與上述人類疾病致病機轉相關的訊息傳遞分別進行研究。初步的研究結果顯示 出靈芝多醣體的接受體其中之一可能是內毒素接受體，且靈芝多醣體能引發內毒素接受體相關的訊息 傳遞，進一步引發與免疫調節發炎相關的細胞激素基因的表現。 目前主要目的是利用基因體學與蛋白質體學的方式，對內毒素接受體所引發與增強人類免疫反應相關 的訊息傳遞進行研究，探討靈芝多醣體與內毒素接受體結合所引發的免疫功能和鑑定與分析靈芝多醣 體中具有免疫活性之碳水化合物部份。 (五)以 Aptamer 進行醣類免疫功能的研究Aptamer屬於核酸聚合物，以隨機序列合成的大量寡核酸種類 裡，篩選出少數幾種與標的分子有高親合度的寡核酸，它可以取代抗體來鑑別並開發出新的治療及診 斷試劑。 免疫細胞被外來物質刺激而產生抗體或細胞增殖、分化以及成熟化，會產生不同的細胞激素，選取與 免疫細胞膜上各種不同受體結合的 Aptamer，與不同反應下的細胞或不同種類的免疫細胞比較，配合 蛋白質體學的分析，可找出不同的受體，以研究其生物機制及在免疫系統中的免疫功能。 經由五個子計畫的執行，對靈芝多醣體上具有生物活性醣基的結構、免疫細胞上作用的受體、免疫細 胞分泌的細胞激素、活性醣基及受體相互作用的機制能有進一步的瞭解與認知。 另外，亦可完成靈芝多醣體免疫反應及特異性之評估，包括促進巨噬細胞活性、自然殺手細胞活化、 免疫細胞增生、抗體形成和調節 T細胞功能，這些研究結果將更有助於瞭解醣類之免疫功能。 資料來源：（PDF檔） http://www.sinica.edu.tw/as/advisory/journal/13-1/44-46.pdf
看到這裡，以經可以知道癌症，除了外科手術切除外，現階段最熱門的免疫療法，就是靠病人自體免疫能力來 殲滅癌細胞，而癌症病人本身免疫系統就差，在接受化療後食慾不佳，體力更差，哪裡來的自體免疫系統與癌 細胞作戰，這就需要靠藥物、或有調節免疫能力的食物來加強病人的自體免疫能力，古老的中國、古印加帝國 流傳的就是『靈芝、與巴西蘑菇』。 過去不知道原因，只知道效果，現在經中央研究院基因體研究中心發現靈芝Ｆ３區段，透過萃取純化技術製造 出『調節免疫新藥、化療輔助新藥、抗病毒藥物等』，期望完成動物模式，進入臨床試驗將F3新藥上市。二年 、五年有些病人、家屬確實無法等候，只希望新藥早日上市，造福眾生！ 從上面資訊可以看到Ｆ３可以『活化免疫細胞』如：『B 細胞』『巨噬細胞』『樹突細胞』『自然殺手細胞』 『幹細胞群』的增生與活性，進而有調節體內免疫系統的功能。病人等待的就是Ｆ３新藥盡快問世，未上市之 前，含有高分子多醣體的『靈芝』、『人蔘』『冬蟲夏草』『巴西蘑菇』『RF3』的生技產品也是一項選擇。 要照顧重症病人，請一定要看下面這一篇動畫說明：
主題：癌細胞的形成、擴散、看免疫系統如何殲滅癌細胞，值得您點閱。（８分３８秒） 榮總王輝明主任在６分３２秒：提到很多飲食擁有這種成分，特別勸大家吃靈芝、巴西蘑菇。
主題：喚醒截殺腫瘤細胞的哨兵
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