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【殺手細胞 (LAK細胞)】

殺手細胞 /林雪蕙 那些到了癌症末期,有癌細胞轉移現象的病人,擁有的只是短暫且沮喪的未 來,因為一切常用的療法對他們都起不了作用。然而,目前美國正在進行一 種新穎療法的初步試驗,它的結果是如此令人鼓舞以致於研究人員計劃把這 項技術應用於初期癌病人的治療上。 任職於美國馬里蘭州Bethesda國立癌症研究所的羅森伯格(S.Rosenberg)及 其研究小組,正從事於探討此一「認養免疫療法」(adoptive immunotherapy) 。 它的目的是要增強病人自身的防衛系統,以製造攻擊腫瘤的細胞。這些殺手 細胞本是患者自身的一種淋巴球(白血球的一種),預先自患者血液中作白 血球分離術(leucapheresis) 而獲得的。抽出的淋巴細胞與人類一種多胜 鈦的「淋巴細胞素」——白血球間素-2(interleukin-2, IL-2), 放在一 起培養3或4天。而這療法所使用的IL-2,是經由重組DNA技術製得的。 人類白血球間素經由某些途徑,使淋巴球在試管裡能夠撲殺鮮活的腫瘤細胞 ,而未經處理過的血球細胞則無效果。這些活化的淋巴球——稱之為「淋巴 球素活化的殺手細胞」(lymphokine-activatedkiller cells, LAK cells) ——有一個重要的特性,即是它們能摧毀那些天然殺手細胞〔naturalkiller (NK) cells〕無法制伏的腫瘤。 研究人員發現,LAK細胞與NK細胞及具破壞性的(能溶解細胞的)T細胞,迥 然有別。 他們再將LAK細胞注入患者體內的同時,也給病人注射IL-2,亦即是將二者合 併使用的療法。該小組研究人員之一的艾丁霍森(S. Ettinghausen),最近 在蒙特卡羅的會議中提出最新的報告說:「我們認為,由於IL-2 的影響,使 具有抗腫瘤能力的LAK細胞在人體內能夠增殖,並且藉此效應LAK 細胞得以勝 任破壞腫瘤的重任。只要停止施用IL-2時,LAK細胞隨即消失。」 如果單獨使用LAK細胞,則對腫瘤細胞沒有作用。雖然單獨給予IL-2能使已轉 移的癌病消退,其因可能是此藥刺激病人的身體而產生了LAK細胞,不過這需 要很多的劑量而且會發生惹人厭的中毒副作用。 前述使用較少劑量的IL-2的結合療法(combination therapy),也會產生副 作用——包括發燒、惡寒、身體不適、肝功能異常及呼吸困難—— 但是治癌 的確有效。對41位接受治療的患者給予完整的療效評估,結果顯示 14人的癌 病至少有部分的消退。 艾丁霍森指出,結合療法應用於腎癌、結腸直腸癌及黑色素瘤三種癌症上特 別有效。有一位29歲的女病人患轉移性黑色素瘤症,接受治療後癌症完全消 退,而且治療中止15個月後她仍安然無恙。 一些對這療法有反應的病人,自從治療後就因癌症過世了;其他還有人舊病 復發。無論如何,艾丁霍森等人還是相當樂觀。他說:「主要是因為所有受 試者都已進入癌病末期,因此上公斤重的腫瘤會令一切常態療法束手無策。 」他們現在計劃將此療法施用於症狀較輕的病患,也許這些人較有可能產生 較好的療效。 「認養免疫療法」的最大優點是它有選擇性。LAK細胞不會損毀正常細胞。動 物實驗顯示,即使患者本身的免疫系統機能未達常態標準,它還是可以運作 自如。所以臨床上,結合療法可以和放射線療法或化學療法(後二者往往會 嚴重抑制病人的免疫反應)合併使用。 (譯自New Scientist, 8 May, 1986) 殺手細胞 (LAK細胞):科學月刊全文資料庫1970-1999
「免疫殺手細胞」 「免疫殺手細胞」的增殖 「免疫殺手細胞」醫療技術所培養之細胞以CTL、LAK 細胞及NK細胞為主。 CTL 即毒殺性T 細胞,一般人較熟悉故在此不多做介紹。 LAK 細胞則非體內正常之族群,它是將CTL在體外利用高濃度之細胞激素 (以IL-2為主)大量繁殖之細胞,其抗癌活力較CTL佳,且可不受MHC分子之影響。 NK細胞一般人較不熟悉,故在此先做一摘要之介紹。NK細胞其特徵與T淋巴球 (辨認標記為 CD3分子)及 B淋巴球(特徵為會製造抗體)都不同,而 NK細 胞主要的表面分子標記為CD56,另外NK細胞於活化狀態時也會表現 CD16分子 標記。 NK細胞約於1973至1974年間由美國兩個不同的研究機構分別觀察到相同的現象 後,進而確認出NK細胞之存在。在此之前,一般人所知道的免疫細胞只有 T淋 巴球、 B淋巴球及巨噬細胞等,研究人員早期認為免疫細胞之所以會攻擊並殺 死癌細胞,乃先透過對癌細胞情報的掌控 (學習及記憶),再發動攻擊。 為了澄清這點,研究人員進行了以下的實驗 [圖6]: 先從 A癌症患者取得20c.c.的血液放入培養皿中,再放入 A癌細胞予以培養, 結果,培養皿中的免疫細胞將A癌細胞殺死。 再從A癌症患者抽取20 c.c.血液,並加入 B癌細胞培養,令人驚訝的是,雖然 免疫細胞對種類不同的癌細胞,不具任何已知的情報,應該無法攻擊,但結果 卻與第一個實驗相同,可將癌細胞殺死。 再以同樣的實驗方式,從健康人體內抽取20c.c.血液,再與癌細胞共同培養, 同樣也發現免疫細胞可將癌細胞殺死。 這與認為免疫細胞攻擊並殺死癌細胞之前,必先透過對癌細胞情報的「學習及 記憶」後再發動攻擊之概念不符,故認為此一現象乃因為有一「非T非B細胞」 存在之故。 且這種抗癌細胞即使事先不具有癌細胞的情報,一旦遇到癌細胞,也能即時辨 認出這些癌細胞為異物,並加以攻擊。 五年後,經由進一步的研究發現,這些會殺死癌細胞的免疫細胞被証實並非當 時所熟知的T淋巴球、B淋巴球或是巨噬細胞。科學家遂分別以不同的名字稱呼 這個新發現的細胞,如「非T非B細胞」、「自然殺手細胞」、「毒殺性細胞」 等。 最後,在1986年於夏威夷舉辦的國際免疫學座談會中,此種負責自然免疫系統 中心任務、且不需透過傳統抗原辨識步驟即可攻擊異物的細胞,正式被命名為 「自然殺手細胞」(Natural killer cells),簡稱為NK細胞。 後來的研究也逐步證實,NK細胞可以不需透過免疫系統的辨識選擇,就可以直 接鎖定癌細胞或受病毒感染之細胞,進而發動攻擊。事實上,NK細胞乃透過對 於細胞膜上的成份「主要組織相容性複合物 (MHC, major histocompatibility complex)」的多寡,來判定是否為異物。 如果異常細胞表面之MHC分子之數量較正常細胞少許多,NK細胞便會對其發動 攻擊 [圖7]。由於一般正常的細胞表面均會表達相當數量之MHC分子以便供 T 細胞或其他細胞分辨異己之用,故當癌細胞將表面之MHC數量減少, T細胞便 無從辨識,而可躲過 T細胞之攻擊。此時像NK細胞這類不受MHC分子之限制且 本身抗癌活力又特別強之細胞,遂成為大家心目中抗癌的新興希望。 近年來,研究者對NK細胞的瞭解變得更為透徹,目前研究焦點主要集中在NK 細胞的抗癌活力上。若能詳細瞭解NK細胞如何破壞、殺死癌細胞,就可以藉 由NK細胞的活化來預防癌症,同時對於癌症的治療,應該也能提供重要的線 索。 現將這三種殺手細胞療法(CTL、LAK細胞及NK細胞)之優缺點說明如下。 CTL較易培養,但其缺點為CTL通常必須在癌細胞表面上有正常數量的MHC分子 時才有辦法將其毒殺 (且並非所有的CTL都有活性),而大多數之癌細胞多已 很少或無表達MHC分子,這會使得CTL之效果大打折扣。此外,有一部分CTL亦 會失控而攻擊病人之其他正常細胞,容易造成自體免疫 疾病之症狀。 LAK細胞與CTL很類似,也是利用細胞激素 (以IL-2為主) 來大量繁殖,但在 較高的IL-2濃度之下,可使T細胞變成抗癌活力較佳之LAK細胞;其抗癌活性 比CTL更強,且可不受MHC分子之影響 。但與CTL之缺點類似,LAK細胞極容 易使自體免疫疾病更加惡化。 NK細胞是上述三種細胞中抗癌或抗病毒感染活力最強的細胞,比LAK細胞或CTL 還強,不僅不會造成自體免疫疾病之症狀而且也不受MHC分子的限制。近年來 又有一群新的T細胞被發現,此種T細胞表面除了有CD3抗原 (T細胞之特徵) 外 ,還表現CD56抗原,這是一般T細胞所沒有的,而且其抗癌活性比CTL或LAK細 胞還要高,而與NK細胞相當。這類T細胞表面上之抗原受器屬 n型,故亦 統稱為 偲 細胞。而一般大家所熟知之T細胞表現 n型之抗原受器, 故又稱為 涆 細胞。 因此,自從NK細胞之抗癌作用被發現之後,就不斷地有免疫學者嘗試各種方法 ,希望能大量增殖NK細胞至足夠數量之後,再打入癌症病人體內,達到直接抗 癌的效果。然而,將近20年來,一直都沒有很好的方法可以有效且快速的增殖 細胞以達到符合臨床需要的數量。 最近日本的科學家海老名 (Ebina) 博士利用所謂的BRM,成功地在2週之內,將 20 c.c. 血液中之白血球培養成數十億個具備NK抗癌活力之細胞,這些細胞特 稱之為BAK (BRM-activated killer) 細胞 ,並已被日本政府厚生省核准進行 人體試驗,效果卓著,此療法稱為BAK療法。 所謂的BRM (Biological response modifier) 是泛指能夠刺激NK細胞繁殖之物 質。NK細胞之特徵是表面沒有CD3抗原、但有 CD56之抗原,而被活化之NK細胞 具有較強之抗癌活性,則會表現較多的CD16抗原。因此可用流式細胞儀來分析 培養後之細胞族群,並根據其表現之抗原來判斷細胞之種類及活化狀態。 海老名博士所培養之BAK細胞,其中約有20 ~ 50% 之細胞表面具有CD56 分子, 亦即含有 20~50% 高抗癌活性之NK細胞或 偲細胞。本公司以類似但不同之 培養方式所培養之「免疫殺手細胞」則約有65% 表現 CD56,故其抗癌活力明 顯優於BAK細胞。 綜合而言,上述四種細胞之抗癌活性之強弱,依序為 NK細胞= 偲 細胞 > LAK細胞 > CTL。 現將上述四種「免疫殺手細胞」醫療技術之優缺點列舉如 [表 2] 所示,以供 大家參考。 一般而言,「免疫殺手細胞」醫療技術是在體外大量培養並活化患者自己的CTL 細胞、NK細胞、LAK等細胞,再將其注射回患者體內以達到殺死癌細胞的效果。 而體外培養的「免疫殺手細胞」,其增加的細胞數目遠遠超過食療法以及細胞激 素療法所能增加的細胞數,相對來說,治療效果也大幅提高,且可在注射後之短 時間內即可知道成效。 在體外大量培養的殺手細胞,其表現特徵為CD56+,而具有這類分子之細胞以NK 細胞為主及一部分的T細胞(即偲細胞)等。日本海老名博士的研究指出, 這些會表現CD56分子表面標記的「免疫殺手細胞」具有強烈的細胞毒殺能力, 且會辨認出自體與非自體。他統稱這些BAK細胞為NIE (Neuro-immune-endocrine) 細胞;這些NIE只會對癌細胞發動攻擊。 目前海老名博士所進行的人體試驗中,一名肺癌第三期的病患以此方式治療, 已進行三年以上,意味著其治療效果良好。又,這群NIE細胞會分泌出 -endorphin,這是一種腦哆吩,存在於體內時,會讓人產生愉?感,覺得精神 奕奕。所以在以BAK細胞(即NIE細胞)治療時,患者會因 -endorphin之故而 不會感到痛苦難耐。 也有報告指出,當壓力解除、心情愉悅,人體本身的免疫力也會相對提高;當 免疫力提高,治療效果會更加良好,如此,形成效果相乘的良性循環。 除了海老名博士以外,其他的研究機構也在開發增殖「免疫殺手細胞」之技術 ,但根據他們所發表的數據看來,所增加的「免疫殺手細胞」數目大約在 108 ~ 109個,且需要將近三週以上才可以達到此數字。而海老名博士於2週內 便可將NIE細胞增殖到約6x109 (60億) 個。 未完...免疫殺手細胞