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【癌症為什麼會產生局部侵犯及轉移?】

台北榮民總醫院腫瘤科 王緯書醫師 癌症之所以可怕,不在於腫瘤組織會不受控制地增殖,而在於它除了會在原發病灶附近 造成破壞之外,更會產生遠端轉移「殃及無辜」,破壞肝、肺、腦等維生器官,因而造 成病患死亡。 嚴格說來,一個癌細胞要能夠對其鄰近的器官組織產生破壞,甚至產生遠端轉移,並不 是一件容易的事,要有「十八般武藝」才行。 就拿國人常見的大腸癌為例,「老家」在大腸黏膜表面的某個癌細胞想要「移民」到肝 臟,必須通過重重關卡。 首先該細胞要能夠克服上皮細胞之間的黏附而脫離母細胞群;其次是必須越過邊界(基 底膜),並穿越基底膜下方的許多屏障(細胞外基質);然後必須穿過血管壁進入血液 循環之中,並逃過免疫細胞的追捕;到達目的地(例如肝臟)後又必須穿出血管壁,進 入肝臟內「落地生根」,並繁衍後代,當後代子孫愈來愈多,對營養的需求更為殷切時 ,又會誘使新生血管長到腫瘤內,大量供給腫瘤養分及氧氣,於是該移民團體愈發壯大 ,喧賓奪主,破壞正常的肝臟而造成宿主死亡。 有好幾種基因-蛋白質的變化被證實和癌細胞產生局部侵犯及遠端轉移的過程有關,首 先要介紹的就是腫瘤血管新生因子,包括血管內皮生長因子(VEGF)、酸性及鹼性纖維 母細胞生長因子(FGF)等。 與正常組織相比,大多數腫瘤均為生長速度較快的組織,往往需要額外的血液來供應癌 細胞生長所需的養分及氧氣,因此許多腫瘤會分泌出各種不同的血管新生因子,來促進 血管內皮細胞的增殖並往腫瘤移動,長到腫瘤裡面去。 當新生的血管長到腫瘤裡面去的時候,除了有助於該腫瘤生長之外,也有助其產生轉移 。例如當癌細胞分泌出的VEGF與血管內皮細胞上的 FLK-1接受器結合的時候,可以誘使 血管內皮產生增殖的效果。 研究發現,大腸直腸癌和非小細胞肺癌病患的整體存活與VEGF的表現量息息相關,因此 如果能阻斷VEGF的作用,或許可以控制癌細胞的生長,甚至延長病患的存活。 科學家也利用這個原理設計出可以抑制VEGF的藥物(例如SU5416),不過目前在臨床癌 症治療上尚未有突破性的進展。 其次要介紹與癌細胞轉移有關的,就是細胞與細胞之間的黏附分子(cell adhesion molecules; CAMs),其中最著名的就是E-cadherin。 E-cadherin為一種分子量120kDa的跨膜蛋白質,是上皮細胞之間最主要的黏附蛋白質。 正常的上皮細胞與細胞之間有大量的E-cadherin,在鈣離子的協助下將彼此緊密的抓在 一起。除了負責細胞之間的黏附外,E-cadherin的胞內結構又會和一種可以調控細胞生 長增殖的蛋白質β-catenin結合,使β-catenin「固定」在細胞膜的內側而不會脫落, 掉到細胞質中。 由於某種原因使得癌細胞表面的E-cadherin蛋白質表現量不足時,除了該細胞容易脫離 母群體產生轉移外,也會使得β-catenin無法穩定地附著在細胞膜的內側而掉到細胞質 中,如果該細胞正好無法代謝掉過量的β-catenin(例如大腸癌等APC基因有缺陷者), 細胞質中過多的β-catenin就會進到細胞核內,與轉錄因子 Tcf/Lef結合並改變其立體 結構。 當Tcf/Lef的立體結構受到改變後,就能夠與好幾種調控細胞週期(如c-myc、cyclin D1) 與產生蛋白酶MMP-7的基因的啟動子區域結合,並使該基因開始製造出c-Myc、cyclin D1、 MMP-7等蛋白質,增加細胞的增殖與分解細胞外基質的能力,因此E-cadherin基因可以說是 一種能夠抑癌的基因。 第三個要介紹的就是負責細胞與細胞外基質之間的黏附分子integrin。Integrin也是一種 跨膜蛋白質,它是由α及β兩群大小不同的次單位所構成,而α及β兩群次單位又可再細 分為多種不同的次單位,因此integrin的組成相當的多樣化,integrin位於細胞內的結構 可以經由一些蛋白質與細胞骨架 actin相連接,也和激酶FAK及ILK相連接,因應該細胞所 接觸的外界環境來調控細胞的生長與凋亡。 當癌細胞產生局部侵犯或轉移的旅途中,它所接觸到的外界環境(細胞外基質)是相當多 變的,因此integrin的次單位群必須不斷地產生變化並重新組合,以利該細胞與外界環境 之黏附,進而有利該細胞產生移動。 第四個要介紹的就是基質金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase;MMP)。 MMP是一種需要金屬鈣或鋅的協助才會具有活性的酵素,它可以分解細胞外基質中的多種 蛋白質成分,例如明膠蛋白(gelatin)、酪蛋白(casein)等。 因此當製造MMP的基因受到活化並製造出大量的MMP之後,該細胞就具有較強的能力來分解 細胞外基質,進而產生局部侵犯,並有利其轉移。 目前已發現至少有十餘種基質金屬蛋白酶(MMPs)可以協助癌細胞來分解細胞外基質。 由於當癌細胞有較高的MMPs表現量時,該細胞同時也具有較強的侵犯及轉移能力,科學家 目前已設計出多種可以抑制MMPs活性的藥物,不過目前在癌症的治療上尚未有突破性的進 展。 最後要介紹的就是胸腺素基因。胸腺素最早是由小牛胸腺所分離出的小分子蛋白質,依據 其等電點的差異可分成(、(、γ三個家族,而其家族成員之一的胸腺素(-4為最主要的單分 子肌動蛋白(G-actin)結合蛋白,能夠抑制單分子肌動蛋白聚合成纖維肌動蛋白(F-actin) ,而F-actin是重要的細胞骨架成分之一。 基本上,癌細胞要發生局部侵犯及轉移,在該細胞脫離母群體並破壞細胞外基質之後, 其細胞骨架還必須能夠快速重新組合,使細胞產生變形,能屈能伸,以方便該細胞伸出 偽足,並在細胞外基質之間以及血管壁內外穿梭移動。 因此胸腺素基因的過量表現,直接影響到的,就是細胞骨架的重新組合能力,這點與癌 細胞獲得局部侵犯及轉移的能力也有密切的關係。 研究指出,胸腺素基因的表現量在人類黑色素瘤、腎臟、卵巢及甲狀腺癌等腫瘤中有明 顯增加的情形。 近來在多種腫瘤細胞中發現轉移能力的增強亦伴隨著該基因的過量表現。有人利用DNA微 陣列(microarrays)比較人類和老鼠黑色素瘤細胞與其所產生肺部轉移性腫瘤之基因表 現,發現胸腺素-4基因的表現在肺部轉移性病灶中有明顯增加的情形。 有作者更以人類大腸癌細胞株建立能過度表現胸腺素-4基因的穩定轉殖株。結果顯示 該轉殖株不但生長性質明顯趨於惡性,同時在裸鼠體內的惡性侵犯程度也隨之增強,顯 示胸腺素-4基因的過量表現與癌症轉移有密切的關係。 資料來源:http://www.tccf.org.tw/magazine/maz29/m11.htm